红斑狼疮新药「泰它西普」刷屏，究竟有什么突破性意义？

7月12日，荣昌生物在人民大会堂新闻发布厅公布了其在研新药泰它西普（RC18）一项治疗系统性红斑狼疮（SLE）的关键II/III期临床研究的结果，显示泰它西普高剂量组治疗48周的SRI（系统性红斑狼疮应答指数）显著高于安慰剂对照组（79.2% vs 32.0%），而且安全性表现优异，病人耐受性良好。

就在10天前，60年来全球唯一一个系统性红斑狼疮新药贝利木单抗在中国获批上市的消息引起了轰动（见：60年来首个红斑狼疮新药「贝利尤单抗」，在中国获批上市），但每周皮下注射1次需要大约940美元，较高的价格还是让国内患者望而却步。荣昌生物泰它西普获得出色的临床数据也让国人对这款国产创新药的前景更加憧憬。

系统性红斑狼疮：新药研发极其困难，临床需求远未满足

系统性红斑狼疮是一种复杂的系统性自身免疫病，临床表现多样，包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛，常常导致多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病，多发于15-45岁的生育年龄妇女，男女比例约为1:9。我国流行病学调查报告显示，系统性红斑狼疮患病率为70/10万人，中国大约有患者100万人，全球约有患者500万人。

目前临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素（泼尼松、氢化可的松、倍他米松）、免疫抑制剂（环磷酰胺）、抗疟药（羟氯喹）及生物制剂等。这些药物常常伴有不良反应，特别是临床常用的糖皮质激素长期使用对人体危害很大。

系统性红斑狼疮对新的治疗药物具有巨大的临床需求，但这个领域的新药研发异常困难，近年来国际上的III期项目基本都以失败告终（见下图）。

自1955年的羟氯喹以来，美国FDA在过去的60多年也只批准过一个治疗系统性红斑狼疮的新药上市，就是GSK开发的贝利尤单抗（贝利木单抗），该药2011年全球首次获批，前不久在中国获批，但无论是价格上，还是治疗效果（长期用药、无法治愈）上都难以满足临床需求。

泰它西普 vs 贝利木单抗：疗效更显著

虽然系统性红斑狼疮的发病机制并没有完全阐明清晰，但是主流观点多认为这是一种B细胞过度增生导致的自身免疫性疾病。受遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用的刺激，B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位，然后在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死。或者抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏，从而导致机体的多系统损害。

贝利木单抗所针对的靶点是BLyS，中文名B淋巴细胞刺激因子，因此也不难理解贝利木单抗的作用机制。通过特异性结合血清中的可溶性BLyS，贝利木单抗可以阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的。

2011年12月发表于Arthritis Rheum杂志的一项全球、随机、安慰剂对照III期临床研究（NCT00410384）入组了819例患者，贝利木单抗的52周SRI显著优于安慰剂组（43.2% vs 33.5%）。

2018年3月发表于Ann Rheum Dis杂志的一项中国、韩国、日本地区的随机、安慰剂对照III期研究（NCT01345253）入组了677例患者，贝利木单抗的52周SRI显著优于安慰剂组（53.8% vs 40.1%）。

如果对比此次荣昌生物公布的临床数据可以发现，泰它西普相比安慰剂（79.2% vs 32.0%）对SRI的改善程度要明显好于60年来唯一的SLE新药贝利木单抗。这一临床结果，既是系统性红斑狼疮疾病领域的里程碑，也是中国创新药开发实力提升的有一个标志。

与仅仅针对BLyS的贝利木单抗不同，泰它西普能同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子。BLyS和APRIL均是B淋巴细胞分化成熟的关键因子，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低机体免疫反应，达到治疗自身免疫疾病的目的。

根据荣昌生物官网信息，泰它西普具有新靶点、新结构、新机制的特点，发明专利获得中国、美国、欧洲、俄罗斯、韩国、日本等授权。泰它西普项目还获得国家“十一五”、“十二五”、“十三五”期间“重大新药创制”科技重大专项支持。期待处于III期临床泰它西普能够早日上市。

荣昌生物：出色的临床开发能力

泰它西普的这一出色临床结果让荣昌生物再次来到聚光灯下。实际上，在不久前闭幕的ACSO2019大会上，荣昌生物公布的Her2抗体偶联药物RC48治疗Her2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌II期临床研究的结果已经闪耀一时。

尿路上皮癌是世界范围内常见的高发恶性肿瘤。对于不能手术的转移性尿路上皮癌患者，一线治疗多为含铂药物的化疗，但是随着铂敏感性的下降，会导致肿瘤复发和疾病进展，这个时候二线治疗选择就极其有限。即便是新获批的几款可以治疗尿路上皮癌的PD-1/PD-L1药物，ORR也只有20%左右。但是在ASCO2019大会上，RC48在43例二线及多线尿路上皮癌受试者中确证后的客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%，FISH+和IHC 3+的HER2阳性患者ORR为53.3％，接受过免疫治疗的患者ORR为62.5%。截至2019年4月30日，中位PFS 6.9个月（见：荣昌生物RC48-ADC填补全球空白，公布晚期尿路上皮癌II期临床数据）。

荣昌生物的临床开发能力不仅是体现在临床数据上，也体现在临床开发策略上。大家都知道，Her2是乳腺癌、胃癌比较常见的突变和疾病驱动因子，因此针对Her2靶点的药物通常优先开发乳腺癌、胃癌等适应症，拿Her2-ADC药物开发尿路上皮癌适应症，这种情况非常少见。根据医药魔方NextPharma收录结果，全球193个Her2相关项目，仅有3个开发尿路上皮癌的适应症；全球212个抗体偶联药物项目，仅有5个开发尿路上皮癌的适应症。

如果是开发用于尿路上皮癌的Her2-ADC项目则仅有2个，一个是RC48，另外一个则是前一段轰动一时的DS-8201（见：阿斯利康69亿美元布局Her2-ADC的背后：一个肿瘤药巨头的雄心）。不过DS-8201在尿路上皮癌适应症上还处于I期阶段，荣昌生物是Her2-ADC尿路上皮癌适应症全球范围内跑得最快的企业。

所以，无论是RC48全球领先的开发策略和数据，还是这次泰它西普在系统性红斑狼疮上取得的优异结果，均证明了荣昌生物出色的临床开发能力。临床试验开发，是整个新药开发全程中非常重要的一个环节，也是当前大多数国内创新药企业非常薄弱的环节。在此也期待荣昌生物能够取得更多突破性成果，提升国产创新药的国际竞争力。