中科院揭示磷脂代谢调控血管退化及肿瘤抑制

2019年9月9日，中科院上海营养与健康研究所潘巍峻团队在Cell Research 在线发表题为“Endothelial CDS2 deficiency causes VEGFA-mediated vascular regression and tumor inhibition”的研究论文，该研究报告了一个新的发现，CDP-二酰基甘油合成酶-2（CDS2）（一种控制磷酸肌醇循环的代谢酶）的基因缺失，将VEGFA信号传导的输出从促进血管生成切换到诱导血管退化。

实时成像分析揭示了VEGFA刺激后cds2突变斑马鱼中血管生成内皮的逆向迁移的存在，并且在小鼠的出生后视网膜和植入的肿瘤模型中也发生内皮退化。机制上，VEGFA刺激在缺乏CDS2控制的磷酸肌醇代谢的情况下减少了磷脂酰肌醇（4,5） - 二磷酸（PIP2）的可用性，随后导致磷脂酰肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP3）缺乏和FOXO1激活引发内皮细胞退化。因此，该研究数据表明VEGFA刺激的结果可以从促进新血管形成转变为诱导血管退化，其取决于特定的内皮代谢状态和信号传导的相互交流。

2018年11月20日，中科院上海生科院潘巍峻研究组在Nature 在线发表题为“VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche”的研究论文，该论文使用先进的实时成像和细胞标记系统，对斑马鱼尾部造血组织（相当于哺乳动物的胎肝）中的HSPC归巢进行高分辨率分析，并揭示血管结构在调节中的作用。 该研究提供了对HSPC归巢机制的见解，并揭示了具有巡逻行为的VCAM-1 +巨噬细胞群在HSPC保留中的重要作用（点击阅读）。

由动脉，静脉和相互连接的毛细血管组成的血管系统可以输送氧气，营养物质，代谢物并携带循环血细胞来支持人类生命。血管稳态主要通过其重塑来维持，包括生长和修剪/退化。血管系统的失调或功能障碍与多种类型的人类疾病相关。

血管生长主要受血管生成控制，血管生成是从现有血管中形成新血管的过程，涉及细胞外基质重塑，内皮细胞细胞迁移，增殖和随后的壁细胞稳定等。该过程由许多血管生成信号因子如VEGF，FGF2，PDGF等调控。VEGFA是一种众所周知的促血管生成因子，它控制血管发生和血管生成，并在胚胎发育，生理和病理条件下维持血管稳定性。 VEGFA信号传导的激活导致下游信号的激活，包括PLCγ和PI3K，两者都利用膜脂 - 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）介导信号转导并发挥其血管生成作用。

VEGFA诱导cds2缺陷斑马鱼的血管退化

与血管发生和血管生成同样重要，血管退化也在胚胎发育和组织稳态中起重要作用。它控制透明血管的消除和视网膜/脑血管的成熟。血管退化也发生在成人黄体溶解等过程。一般来说，组织中缺乏VEGFA是血流停止，内皮细胞凋亡和随后内皮细胞消退的重要原因。此外，DLL4 / Notch信号通路激活通过诱导血管收缩和中断血流促进视网膜血管退化，Wnt信号转导因子（β-catenin，Lef1，Evi / Wls或Rspo3）的丢失导致视网膜内皮细胞增殖减少和血管退化。

CDS2内皮特异性敲除小鼠的血管退化

CDP-二酰基甘油（CDP-DAG）合成酶-2（CDS2）是一种利用磷脂酸（PA）产生CDP-DAG的酶，负责磷脂的再循环，包括磷脂酰甘油（PG），磷脂酰肌醇（PI）及其它们的衍生物【如 心磷脂（CL），PIP2和磷脂酰肌醇（3,4,5） - 三磷酸（PIP3）】。果蝇感光细胞中CDS的破坏限制了PIP2可用性和PLC介导的信号传导，导致光响应幅度降低。CDS的缺失还会降低PI和PI衍生的PIP3水平，从而导致中性脂质的积累以及果蝇中细胞和器官大小的减少。

PI-PIPs代谢涉及CDS2缺陷血管退化过程

脊椎动物有两个CDS基因，即CDS1和CDS2，它们都能调节培养的人体细胞中脂滴的生长和脂肪细胞的发育。之前在斑马鱼模型中的研究表明，cds2在内皮细胞中具有丰富的mRNA表达，在血管形态发生中起重要作用。 cds2突变体显示降低的VEGFA信号传导活性和低效的血管生成表型，其可以通过递送含有PIP2的脂质体来回补表型，表明磷酸肌醇的再循环对于血管生成是必需的。

模型

在这项研究中，研究人员报告了意外的观察结果，即VEGFA刺激促进CDS2缺陷内皮细胞的血管退化。没有CDS2控制的磷酸肌醇代谢途径，VEGFA-PLCγ信号轴水解PIP2，导致PIP3和FOXO1核积累/活化的耗尽，从而引发血管生成内皮的逆向迁移。重要的是，这些观察和机制在斑马鱼和小鼠中都是保守的。因此，VEGFA刺激的结果可以从促进新血管形成转变为诱导血管退化，其取决于特定的内皮代谢状态和信号传导的相互交流。

研究背景

内皮细胞对信号刺激的反应对于血管形态发生，体内平衡和功能至关重要。几十年来，血管内皮生长因子-α（VEGFA）一直被认为是脊椎动物发育，生理和病理状况中的促血管生成因子。