抑制cGAS酶活性的物质可用于治疗自身免疫性疾病

作者：Gabrielle

免疫系统被设计用来清除身体中的病毒和有害细菌等生物性有害物质，但它的精确性并不能保证。在数以千万计患有自身免疫性疾病的美国人中，这个系统将正常细胞误认为是恶意入侵者，促使身体进行自我毁灭性行为。这类疾病包括I型糖尿病、狼疮和多发性硬化症，这些疾病都很难治疗。一项新的研究表明，抑制cGAS酶的活性的小分子物质可以用于治疗自身免疫性疾病。

在《Nature Communications》的一份新报告中，托马斯·图施勒实验室的研究人员描述了他们小分子的研究过程，这些小分子抑制了一种主要的酶，这种酶与错误的免疫反应有关。这项研究可能会为患有某些自身免疫性疾病的人带来新的治疗方法，更广泛地说，它揭示了自身免疫性的原因。

细胞安全机制

包括人类在内的真核生物中，DNA通常存在于一个细胞的细胞核内，或其他被隔离的细胞器中，如线粒体。因此，如果在细胞胞质溶胶的这些隔间外发现DNA，假设遗传物质被入侵的细菌或病毒泄漏，免疫系统就会进入高度戒备状态。

2013年，研究人员发现了一种称为环GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase，简称cGAS）的酶，这种酶的功能是检测并结合细胞溶质DNA以引发连锁反应——一系列导致免疫激活的细胞信号事件，通常破坏DNA的病原体脱落才会结束。

然而，细胞溶质DNA并不总是作为感染的信号出现。有时它是由人体自身的细胞产生的，cGAS 不区分感染性和无害的DNA。这种酶会结合到完全无害的遗传物质上，即使在没有入侵者的情况下也会引起免疫反应。

“没有特异性。因此，除了感应外来微生物DNA，cGAS 还可以感应宿主产生的异常细胞溶质DNA。这种缺乏自我特异性和非自我特异性可能导致自身免疫反应。”

自从cGAS 被发现以来，Tuschl实验室的研究人员一直试图了解其潜在的临床相关性。如果自身免疫性疾病是一个错误激活的免疫系统的结果，因此，他们认为，也许可以使用cGAS 抑制剂来治疗这些疾病。

新开发的分子结合到一个关键的酶，以抑制其活性，并可能阻止自身免疫反应。图片来源：洛克菲勒大学

到目前为止，还没有一种有效的、特异的小分子化合物能够阻断人类细胞中的CGA，尽管研究人员先前已经确定了一种能够在小鼠细胞中起作用的化合物。为了填补这一空白，Tuschl的团队与洛克菲勒的高通量和光谱学资源中心合作，扫描了一个近30万个小分子的库，寻找一个可能针对人类cGAS 的库。

开发拦截器

通过他们的筛选，研究人员发现了两种对cGAS 有一定活性的分子，但这一结果仅仅是开发一种可能用于临床环境的抑制剂的漫长过程的开始。

Lama说：“图书馆大楼的点击率是一个很好的起点，但它们不够强大。”因此，我们将它们用作分子支架，在其上进行改进，以提高效力和降低毒性的方式改变它们的结构。”

研究人员与三体疗法发现研究所合作，修改了他们原来的一个支架，创造出三种可以阻止人类细胞中cGAS 的活性的化合物，使它们成为第一批具有这种能力的分子。纪念斯隆-凯特林癌症中心的研究人员进一步分析表明，这些化合物通过插入一个酶的口袋来抑制CGA，这是激活CGA的关键。

这些化合物目前正在进一步优化，以供患者使用，其最初的重点是治疗罕见的遗传性疾病艾卡迪-古蒂-雷斯综合征。患有这种疾病的人会积累异常的细胞溶质DNA，从而激活cGAS ，导致严重的神经问题。因此，一种阻断酶的药物对那些目前几乎没有治疗选择的疾病患者具有巨大的治疗价值。

“这类药物还可能用于治疗更常见的疾病，如系统性红斑狼疮，以及可能的神经退行性疾病，包括炎症性疾病，如帕金森氏病”Tuschl这样说。

此外，研究人员相信这些化合物可以作为实用的实验室工具。

“科学家现在将有简单的方法来抑制人类细胞中的CGA，”Lama说。这对于研究和理解导致自身免疫反应的机制非常有用。”