肿瘤免疫治疗新方法！浙江大学开发ER靶向治疗新策略

2019年7月26日，浙江大学药学院游剑团队在Nature Communications上发表题为“Targeting photodynamic and photothermaltherapy to the endoplasmic reticulum enhances immunogenic cancer cell death”的文章，该研究制造了双“ER导弹”，它不仅可以用于PTT / PDT，还可以用于ICD相关的癌症免疫治疗，通过在近红外（NIR）光的控制下诱导特定的ER应激。

研究人员分析了细胞凋亡标志物的水平，以了解ER靶向FAL-ICG-HAuNS / FAL-Hb lipo疗法的增强的抗肿瘤作用。与非靶向ICG-HAuNS和ICG-HAuNS加FAL-Hb-lipo相比，FIR-ICG-HAuNS和FAL-ICG-HAuNS加FAL-Hb-lipo在NIR光照处理下引起CHOP蛋白的显着过表达。此外，在所有处理组中检测到裂解的胱天蛋白酶-3。数据显示ER靶向PDT / PTT可显着引起ER应激和ER相关细胞凋亡，同时间接诱导基于线粒体的细胞凋亡。

免疫原性细胞死亡（ICD）相关的免疫原性可以通过内质网（ER）应激产生的活性氧（ROS）引起。研究人员生成双重ER靶向策略，以实现光动力疗法（PDT）光热疗法（PTT）免疫疗法。该纳米系统由ER靶向的pardaxin（FAL）肽修饰， FAL-ICG-HAuNS，以及氧传递血红蛋白（Hb）脂质体（FAL-Hb lipo）组成。

FAL-ICG-HAuNS加FAL-Hb-lipo的抗肿瘤机制

与非靶向纳米系统相比，ER靶向纳米系统在近红外（NIR）光照射下诱导细胞表面上的强烈ER应激和钙网蛋白（CRT）暴露。CRT是ICD的标志物，可作为“吃我”信号，刺激树突状细胞的抗原呈递功能。结果，一系列免疫应答被激活，包括CD8 + T细胞增殖和细胞毒性细胞因子分泌。总之，ER靶向PDT-PTT通过基于ROS的直接ER应激促进ICD相关免疫疗法并且表现出增强的抗肿瘤功效。

研究背景

肿瘤通过显示低免疫原性，分泌免疫抑制细胞因子和通过致耐受性途径死亡来维持免疫功能失调的微环境。已经应用各种治疗方式如化学疗法，放射疗法和PDT来诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。在ICD之后可以诱导与损伤相关的DAMP），例如钙网蛋白（CRT），热休克蛋白（HSP70和HSP90）。这些危险信号通过刺激树突细胞（DC）的抗原呈递和细胞毒性T淋巴细胞（CD8 + T细胞）的增殖激活宿主免疫系统抗癌症。

CRT定位的内质网（ER）在维持细胞内信号转导，钙稳态，蛋白质合成和加工中起着至关重要的作用。ER应激和活性氧（ROS）的产生对于激活ICD的细胞内信号通路至关重要。虽然某些化学治疗药物和放射治疗可诱发ER或ER侧应激反应，但通过ER导向和基于ROS的ER应激促进ICD相关免疫原性更为有效。因此，ER定位的PDT可能符合ER指导的ROS产生的标准，呈现ICD相关免疫疗法的治疗方式。